遗传代谢病临床诊断的蛛丝马迹线索：代谢性耳病
一、遗传性代谢紊乱IEM或IMD是一大类影响正常生化、代谢途径的疾病：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；
这些代谢循环通路障碍，如果不经治疗，往往会连带全身多器官、系统病变，而临床上比较常见的是患者以精神异常或者运动障碍、肌病、消化系统问题、眼科异常等病症就诊。
本合集将此类以眼科、肌病、精神异常等临床病症为代表的遗传代谢病系列汇总在这个合集并持续更新，希望给未经确诊的患者一些临床提示，希望患者家属将这些蛛丝马迹的病症汇总给专业的代谢医生分析，争取早日确诊，得到规范治疗，从而避免疾病引起的继发性脏器损伤，以及家族相关疾病预防与再生殖预警。
二、遗传性代谢紊乱IEM或IMD引起的代谢性耳病
遗传代谢性紊乱引起的代谢性耳病，造成耳朵损伤是多种多样的，IMD可以影响听觉系统的所有部分，从外耳到内耳中枢听觉过程。
1、听觉系统
了解听觉的解剖功能组织系统对于更好地了解听觉损伤非常重要，尤其是不同类型的听力损失。听觉系统的组织总结下图1。听觉信息的处理是复杂的，涉及外周和中枢制。周围听觉系统经典地分为外听觉系统、中听觉系统和外听觉系统。
内耳，声音对应于传播到的气压变化。耳朵，声音被耳廓拾取并传输到外耳道（耳道），在那里到达鼓膜。鼓膜将声音传递至内耳（耳蜗）通过位于中耳的听骨链（锤骨、砧骨和镫骨）的振动。内耳包含听觉神经感觉器官（柯蒂氏器），它允许感觉细胞（内部细胞）对声音进行机电传导和外毛细胞），其中将产生动作电位耳蜗神经的水平。那么听觉信息将是由通往大脑的中枢听觉通路进行编码，以便理解听觉信息。如果外耳受损（如耵聍嵌塞）或中耳（如中耳炎中耳积液），传导功能会发生改变，导致传导性听力损失。如果内耳受损（例如丧失听力）、毛细胞、听神经（例如听神经病谱系障碍）或中枢听觉通路，感知功能将发生改变，导致感音神经性听力损失（SNHL）。混合性听力损失被定义为传导性听力损失和SNHL 的组合。估计一般人群中听力损失的患病率为20.3% 。有1500多个IMD，每个IMD都有些不同，罕见且具有多样且非特异性的迹象。因此，听力健康专家在诊断听力时很少提及 IMD损失。这是可以理解的，因为 IMD 通常并不明显，考虑到文献中对临床和生物学表型的描述有限且较差。许多 IMD 表现为严重的失代偿，需要紧急诊断。然而，某些 IMD 可能症状轻微且进展缓慢，可能会导致更长且不确定的诊断期，直到出现额外的症状或现有症状恶化。因此，更好了解与听力损失症状相关的 IMD有两个主要好处：i) IMD 的最佳管理，尤其是那些有已批准的治疗方法；ii) 早期治疗听力损失，从而提高患者的舒适度和生活质量。
图 1. 听觉系统组织示意图（外耳、中耳和内耳视图）以及耳蜗管横截面（柯蒂氏器视图）。图例：SV：前庭阶，ST：鼓阶，SM：媒体阶。
2、体征和症状与各种类型的耳朵受累相关的遗传代谢障碍疾病（IMD）
根据听觉系统病变部位分为五组：
（i）先天性外耳异常，(ii) 获得性外耳异常，(iii) 中耳受累，(iv) 内耳或耳蜗后受累，以及 (v) 未明确的听力损失。
内耳或耳蜗后受累是IMD伴耳受累最常见的异常情况 (111/219; 51%)，其次是未明确的听力损失（75/219；34%）、先天性外耳聋耳部异常（27/219；12%）、中耳受累（14/219；6%）、并获得性外耳异常（5/219；2%）。内耳或耳蜗后受累，最常报道疾病为 SNHL (40%)。
2.1 线粒体紊乱（n=68）是与耳部症状相关的最具代表性的IMD组。报告观察到耳朵症状与代谢紊乱群体之间存在一些关联。例如，过氧化物酶体疾病，例如，peroxin1缺乏症（Zellweger），甘油3‑磷酸酰基转移酶缺乏症，烷基甘油3‑磷酸合酶缺乏症、X连锁肾上腺脑白质营养不良和肾上腺脊髓神经病，其中过氧化物酶体直链酰基辅酶A氧化酶缺乏，与内耳或耳蜗后受累有关，存在于 82% 的疾病中。与其他类型的疾病仅有边际关联耳朵受累。同样内耳或耳蜗后受累的发生也与线粒体密切相关（60%）。
线粒体是真核细胞内发现的亚细胞细胞器，除了在细胞能量生产中发挥众所周知的作用外，还形成灵活的网络并发挥各种功能。随着时间的推移，这些细胞器已经进化出多种细胞功能，包括通过 ATP 生成提供细胞能量、参与代谢途径和细胞凋亡。因此，当线粒体无法正常发挥作用时，它会对细胞生理学的各个方面产生负面影响，并导致包括听力损失在内的不同人类疾病的发生。
听觉过程依赖于耳蜗内毛细胞将声压波转换为神经信号。然后这些信号通过听觉神经元传输到听觉皮层。这一途径的任何破坏都可能导致听力损失，这是一种受多种因素影响的复杂疾病，可能影响线粒体疾病患者和普通人群。
线粒体疾病在遗传和表型上均具有异质性，可由线粒体 DNA (mtDNA) 或编码线粒体蛋白的核基因突变引起。线粒体疾病可能涉及任何年龄的任何器官，并且涉及单个或多
MHL 是许多线粒体疾病的一个重要特征，无论是孤立的（非综合征性的）疾病还是全身性疾病（综合征性的）疾病的一个特征。与线粒体听力损失相关的一些综合征包括卡恩斯-塞尔综合征 (KSS)、线粒体脑病、乳酸性酸中毒和中风样综合征 (MELAS) 以及母系遗传性糖尿病和耳聋 (MIDD) 综合征。这些综合征中的每一种都与听力丧失以及多种其他全身表现相关。
线粒体疾病很罕见，大约每 5000 人中就有 1 人患有线粒体疾病，但它对听力损失的总体负担有很大影响。据估计，线粒体功能障碍导致约 5% 的非综合征性语后听力损失和约 1% 的语前听力损失。此外，研究表明线粒体突变也可能导致与年龄相关的听力损失。
线粒体在通过氧化磷酸化产生细胞能量方面发挥着至关重要的作用。在听觉系统中，内耳包含专门的感觉毛细胞，可将声音振动转化为电信号供大脑解释。线粒体功能的任何破坏都会严重影响这些毛细胞的能量供应和细胞稳态，导致听力损失。此外，线粒体功能障碍会影响血管纹的功能，血管纹负责内淋巴的产生和离子组成的维持 。此外，螺旋神经节神经元也会受到 mtDNA 突变的影响，导致从听觉神经到大脑的信号转导丢失。线粒体听力损失主要是由线粒体 DNA 突变引起的，这种突变可能发生在负责线粒体功能的各种基因中。由于线粒体 DNA 的母系遗传模式，这些突变通常是从母亲遗传的 。然而，线粒体DNA复制过程中也可能发生自发突变，导致线粒体听力损失。线粒体 DNA 突变可导致 ATP 生成减少，从而导致内耳细胞功能障碍。ATP 缺乏会损害毛细胞的正常功能，毛细胞负责向大脑传输声音信号。此外，由于内淋巴缺乏适当的离子组成，血管纹也会受到影响。线粒体在氧化磷酸化过程中在细胞内产生活性氧（ROS）方面发挥着至关重要的作用。噪音的存在已被证明会提高线粒体活性氧的产生，超过细胞抗氧化剂的能力并导致氧化应激。因此，耳蜗毛细胞可能会经历线粒体引发的细胞凋亡，从而可能导致其死亡 。
2.1.1 临床表现 线粒体听力损失具有多种临床表现，在听力障碍的严重程度、发病年龄和进展方面表现出相当大的异质性。受影响个体的临床特征可能有所不同，可能包括单侧或双侧听力损失。听力损失出现的年龄范围可以从婴儿期到成年期，并且病情的进展可以是渐进的或突然的。在患有线粒体听力损失的个体中观察到的听力损伤程度差异很大，从轻微到严重不等。受影响的声音的具体频率也可能有所不同，从而导致不同的听力损失模式。有些人可能在感知高频声音方面遇到更大的困难，而另一些人可能在低频范围内有障碍。
值得注意的是，线粒体功能障碍可能会超出听觉系统并影响其他器官系统，导致一系列相关症状。线粒体听力损失患者可能会出现神经系统异常，例如癫痫发作、发育迟缓和认知障碍 。此外，综合征性疾病中还可能存在以肌肉无力和疲劳为特征的肌病以及视力障碍（包括视神经萎缩和色素性视网膜炎）。
线粒体听力损失有多种综合征原因。一个主要原因是母系遗传的糖尿病和耳聋（MIDD），其特点是同时发生糖尿病和听力损失，通常发生在成年期。听力损失的严重程度从轻微到严重不等。Kearns-Sayre 综合征是一种罕见的线粒体疾病，其特征为三联征：进行性外眼肌麻痹、心脏传导阻滞和色素性视网膜病变。听力损失是 KSS 的一个常见特征，可以是感音神经性的、传导性的或混合性的。
MELAS（线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和中风样发作）综合征是一种由线粒体 DNA 突变引起的多系统疾病 。虽然它主要影响大脑，但它也可能导致听力损失，以及其他症状，例如肌肉无力、运动耐量受损、中风样发作、脑病和血液中乳酸含量高。
有几种遗传自母亲的疾病与线粒体 DNA 突变有关。具体来说，mtDNA 中发生的 mt.1555A>G 突变，会影响负责 rRNA 的基因，导致人类核糖体发生结构改变 。因此，这使得核糖体容易与广泛使用的抗生素氨基糖苷类结合。这种特殊的突变与非综合征性听力损失有关，并且作为最常见的线粒体 DNA 突变之一在亚洲人群中普遍存在。
与人类疾病相关的初级 mtDNA 突变。一系列与线粒体疾病及其相关表型相关的临床相关初级 mtDNA 突变。LHON，莱伯遗传性视神经病；NARP、神经源性无力、共济失调和色素性视网膜炎；KSS，卡恩斯-塞尔综合征；CPEO，慢性进行性眼外肌麻痹；MERRF，肌阵挛性癫痫和参差不齐的红纤维；MELAS、线粒体肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作；MDD、母系遗传糖尿病和耳聋。
此外，mt.3243A>G 突变与 MELAS 综合征患者相关。这种变异与早发性听力损失有关，通常发生在婴儿早期，并且是渐进的过程。由于该综合征会出现类似中风的发作，因此也存在因这种线粒体 DNA 变异导致突发性听力损失的病例。
此外，线粒体听力损失的影响超出了身体表现，影响个人生活的各个方面，包括沟通、社交互动和教育程度。言语理解困难，尤其是在嘈杂的环境中，可能会给日常沟通和学习成绩带来挑战。因此，线粒体听力损失患者可能会受益于言语治疗、教育住宿和支持服务，以优化他们的沟通能力和整体生活质量。
2.1.2 诊断 线粒体听力损失的准确诊断依赖于包括临床评估、基因检测和听力学检查在内的综合评估。患者病史和体格检查可以为了解线粒体功能障碍相关的临床特征和潜在危险因素提供有价值的见解。医疗保健提供者应询问听力损失家族史、其他相关症状以及是否存在神经系统或视觉异常。
基因检测在确认线粒体听力损失的诊断中起着至关重要的作用。它涉及分析线粒体 DNA (mtDNA) 中已知与听力损失相关的特定突变。分子遗传学技术用于识别 mtDNA 中是否存在致病性突变 。值得注意的是，线粒体 DNA 的突变可能是异质的，这意味着它们在个体细胞中以不同的比例存在。因此，基因检测可能需要分析多种组织，例如血液、唾液或皮肤成纤维细胞，以准确评估突变负荷。
全外显子组测序 (WES) 可以成为研究感音神经性听力损失 (SNHL) 遗传基础的宝贵工具。WES 可以对基因组的蛋白质编码区域进行全面分析，包括编码线粒体蛋白质的基因。它能够同时筛查与各种遗传性疾病相关的数千个基因，包括已知与 SNHL 相关的基因。这种广泛的方法增加了识别患者 SNHL 潜在遗传原因的可能性 。WES 可以发现以前可能与 SNHL 无关的新基因变异。这可以导致识别与听力损失有关的新基因或途径，扩大我们对这种情况的了解，并可能导致新的治疗目标。此外，了解 SNHL 的遗传原因可能会对个性化治疗和管理策略产生影响。它可以帮助确定预后，指导选择适当的干预措施，并为有关助听器、人工耳蜗或其他辅助设备的决策提供信息。
另一种可用于辅助诊断的方法是线粒体 DNA 测序。线粒体基因组是独立的并包含在线粒体内，因此全基因组测序无法提供有关 mt DNA 的任何信息。线粒体 DNA 测序可以提供有关有助于听觉结构功能的必需蛋白质的遗传编码的有价值的信息 。
听力学测试是线粒体听力损失诊断检查的一个组成部分。进行纯音测听是为了评估不同频率的听力阈值，提供有关听力损失的类型、严重程度和配置的信息。言语听力测定评估个人理解言语和区分不同言语声音的能力。耳声发射 (OAE) 和听性脑干反应 (ABR) 测试可以帮助评估内耳和听觉神经通路的功能。这些听力学检查有助于确认听力损失的存在，描述其性质和程度，并排除听力损伤的其他潜在原因。
听力损失诊断的听力学评估。(A) 从耳蜗经神经元听觉脑结构到听觉皮层的听觉传导通路的示意图。(i) OAF：扬声器产生的音调通过留置耳探头传送到耳朵，该探头还测量受刺激的耳蜗外毛细胞产生的调制产物（在 DPOAE 的情况下）。耳蜗功能是专门测量的（由面板 A 中的蓝色括号表示）。(ii) (a) 听觉脑干反应 (ABR)：颅骨电极的位置和听觉通路电生理反应的表示（标记为 I-V 波）。(ii) (b) PTA：右耳和左耳的音频图显示阈值升高的全频听力损失（正常听力的下限用水平蓝线标记）。对象对耳机发出的不同频率的音调做出反应。(ii) ABR 和 PTA 均测量整个听觉通路的响应（由 A 组中的红色括号表示）。
如果临床高度怀疑线粒体听力损失，但基因检测结果不确定或无法获得，则可以考虑其他诊断方式。生化分析，例如测量肌肉活检中呼吸链复合物的活性或评估血液或脑脊液中的乳酸和丙酮酸水平，可以提供线粒体功能障碍的间接证据。神经影像技术，包括磁共振成像（MRI），可以帮助识别可能与线粒体功能障碍相关的大脑或内耳的结构异常或功能变化。
此外，线粒体听力损失的诊断需要专业知识和多学科方法。听力学家、遗传学家、耳鼻喉科医生和其他具有线粒体疾病经验的医疗保健专业人员在线粒体听力损失患者的准确诊断和适当管理中发挥着至关重要的作用。
2.1.3 管理 线粒体听力损失的治疗涉及多学科方法，旨在优化沟通能力并满足受影响个体的特定需求。虽然目前尚无法治愈线粒体听力损失，但可以采用各种策略来改善功能结果并提高生活质量。
如前所述，有多种综合征与线粒体听力损失有关。因此，重要的是要认识到与这些综合征相关的复杂系统表现所需的管理。对于患有此类综合症的人来说，定期接受医疗随访以监测其病情、控制症状并应对任何新的进展非常重要。管理方法可能会根据每个人的具体需求和症状而有所不同，因此必须与在线粒体疾病方面经验丰富的医疗团队密切合作。例如，针对 MELAS 综合征的其他表现，如心脏异常、听力损失、肌肉无力和胃肠道问题提供对症治疗。根据具体症状及其严重程度，可以采用药物、疗法和生活方式改变。此外，对于 KSS，必须考虑眼科症状，包括定期眼科检查、矫正镜片、心脏病干预和密切监测。
听力康复在管理线粒体听力损失方面发挥着核心作用。助听器通常是为有残余听力的人开具的，以放大声音并提高可听度。这些设备可以提高语音理解并促进日常活动中的沟通。定期听力学评估和调整对于确保助听器根据个人需求进行适当安装和校准非常重要。
如果听力损失非常严重，另一种治疗选择是使用人工耳蜗。作为感音神经性听力损失的另一种形式，线粒体听力损失理论上在改善听觉症状方面应该具有相同的功效。一些研究指出 Kearns-Sayre 和 MNGIE 综合征患者的听力得到改善。最近的一项系统综述确定了 11 项研究中的 9 项显示 MHL 患者的 CI 听力结果良好。研究人员卡科斯等人。对患有 CI 的 MELAS 患者进行了为期 12 个月的审查，表明阳性结果至少保留 12 个月 。然而，需要进行更大规模的研究和更长时间的随访来确定听力结果是否能长期保留。
除了助听器之外，辅助听力设备（ALD）可以进一步增强线粒体听力损失患者的沟通能力。ALD 包括个人 FM 系统、感应环系统和蓝牙设备等设备。这些技术可以改善声音传输并减少背景噪音，特别是在具有挑战性的聆听环境中，例如教室、公共场所或工作场所。听力学家可以提供有效选择和使用 ALD 的指导。
沟通策略和教育对于线粒体听力损失患者及其家人至关重要。唇读、手语和言语治疗等技术可以补充听觉输入并促进有效的沟通。言语治疗可以帮助提高言语表达、语言技能和整体沟通能力。此外，对家人、朋友和教育工作者进行关于线粒体听力损失及其影响的教育可以促进各种社会环境中的理解和支持 。
患有听力损失会对个人产生重大的心理和情感影响。心理社会支持和咨询服务可以为线粒体听力损失患者及其家人提供支持性环境。这些服务可以帮助个人应对与听力损失相关的挑战、管理压力并促进整体心理健康。支持团体和在线社区还可以提供一个分享经验、寻求建议和寻找归属感的平台。
遗传咨询是线粒体听力损失管理的一个重要方面。遗传咨询师可以提供有关遗传模式、复发风险和可用基因检测选项的信息。他们可以指导个人和家庭就计划生育和生殖选择做出明智的决定。遗传咨询还有助于识别高危家庭成员，他们可以从早期检测和干预中受益。
最后，定期监测和持续随访对于线粒体听力损失患者至关重要。应定期进行听力学评估，以评估听力阈值的变化，调整助听器或辅助设备，并提供持续的支持。此外，线粒体听力损失患者可能会受益于耳鼻喉科医生、遗传学家和其他专家的定期评估，以监测整体健康状况并解决线粒体功能障碍的任何相关系统表现。
2.1.4 . 线粒体疾病治疗的未来方向 虽然在了解线粒体听力损失方面已经取得了重大进展，但仍需要进一步的研究来提高我们的知识并制定更有效的诊断、治疗和预防策略。几个研究领域显示出该领域未来方向的希望。
遗传发现和个性化医疗：继续探索线粒体听力损失的遗传基础将有助于识别新的致病基因和突变。全外显子组测序和全基因组关联研究有可能揭示该疾病背后的复杂遗传结构。这些发现将促进个性化医疗方法的发展，从而能够根据个人的特定遗传特征进行量身定制的干预措施。
针对线粒体功能障碍：进一步了解听力损失中线粒体功能障碍所涉及的分子机制对于开发靶向治疗至关重要。新出现的证据表明，各种治疗剂，例如抗氧化剂、线粒体生物发生增强剂和线粒体动力学调节剂，可能有望保留或改善听觉系统中的线粒体功能。有必要进行临床前研究和临床试验来调查这些干预措施的有效性和安全性。
再生医学：旨在恢复受损或丢失的听觉结构的再生方法为治疗线粒体听力损失提供了潜在的途径。基于干细胞的疗法，包括使用多能干细胞和诱导多能干细胞，有望在体外和体内生成功能性毛细胞和听觉神经元。组织工程和基因编辑技术的结合进一步增强了受损听觉组织再生的前景，为潜在的治疗干预措施铺平了道路。
新型药物疗法：识别可特异性靶向线粒体功能障碍相关分子途径的小分子和药物制剂可能为治疗干预提供新途径。高通量筛选技术可以帮助发现增强线粒体功能、减少氧化应激和减轻听觉系统细胞损伤的潜在候选药物。线粒体疾病酶替代疗法的一个例子是使用融合丙酰辅酶 A 羧化酶 (PCC) 治疗致命的代谢性疾病丙酸血症 。
非侵入性监测技术：开发用于监测线粒体功能和评估线粒体听力损失个体疾病进展的非侵入性方法是正在进行的研究领域。功能磁共振成像（fMRI）和正电子发射断层扫描（PET）等成像技术具有评估体内线粒体代谢和生物能学的潜力。这些非侵入性监测工具可以提供有关治疗干预效果的宝贵见解，并有助于评估治疗结果。
预防策略：识别有线粒体听力损失风险的个体并实施预防措施对于最大限度地减少这种情况的影响至关重要。遗传咨询和携带者筛查计划可以帮助识别有可能将线粒体突变遗传给后代的个体。早期发现和干预，例如新生儿听力筛查计划和定期听力评估，可以为受影响的个体提供及时干预和支持，从而改善结果。
2.1.5 结论
线粒体听力损失是一个总称术语，描述了影响听觉通路相关结构中线粒体功能的一系列状况。这些病症可能是由线粒体 DNA 以及核基因突变引起的，这些突变会导致内耳毛细胞、血管纹甚至听觉神经元功能障碍。尽管其发病机制仍知之甚少，但目前的研究指出 ATP 缺乏和氧化损伤等因素是关键因素。诊断线粒体听力损失需要综合评估，包括临床评估、基因检测和听力学测试——不幸的是，目前尚无治愈方法，治疗主要集中在提高沟通能力和支持生活质量的改善。
需要更多的研究举措来加深我们对线粒体听力损失发病机制的了解并开发有效的治疗方法。线粒体靶向疗法（例如抗氧化剂和基因疗法）的发展为治疗线粒体听力损失带来了希望。此外，正在探索基于干细胞的再生疗法的研究，以修复和再生内耳毛细胞，作为一种潜在的治疗策略。这些治疗方式将根据每位患者独特的生物物理特征进行定制，并有可能产生更大、更具体的临床反应。
总之，线粒体听力损失是一种复杂的病症，需要进一步的研究和理解。尽管目前的治疗选择有限，但正在进行的研究有望开发出有效的疗法，以减轻线粒体听力损失的影响并改善受影响个体的生活。继续努力研究、诊断和治疗线粒体听力损失对于改善我们的知识基础并为患有这种疾病的个人提供更好的管理策略至关重要。
2.2 其他遗传代谢障碍疾病引起的耳科疾病类型
能量代谢紊乱 例如丙酮酸脱氢酶激酶同工酶超活性、线粒体乌头酸酶缺乏、α‑酮戊二酸脱氢酶缺乏、线粒体 ATP‑Mg‑磷酸转运蛋白缺乏、BCS1L缺乏‑GRACILE 综合征、
CEP89缺陷、线粒体ATP合酶F0亚基6缺陷、线粒体细胞色素B缺陷、全细胞色素 C合酶
缺陷、拓扑异构酶3α缺陷、线粒体核糖体大亚基2/3缺陷、SERAC1缺陷-MEGDEL综合征、辅酶Q单加氧酶缺陷、线粒体tRNA(AA)缺陷等。
维生素、辅因子、金属和维生素矿物质障碍（58%），例如，铁氧还蛋白还原酶缺乏、frataxin缺乏‑Friedreich 共济失调、生物素酶缺乏、核黄素转运蛋白2/3缺乏、维生素D受体缺乏或MEDNIK样综合征等。
含氮化合物（56%）例如，磷酸核糖焦磷酸合成酶1缺乏、核糖核酸酶T2缺乏、平衡核苷转运蛋白3缺乏、二肽酶缺乏、氨酰化酶1缺乏症、腺苷激酶缺乏症、10型17‑β‑羟基类固醇脱氢酶缺乏症、丙酰辅酶A导致的丙酸血症、羧化酶亚基α/β缺陷、3‑羟基邻氨基苯甲酸3,4‑双加氧酶缺乏症等。
未明确的听力损失与相关42%的条目 存在维生素、辅因子、金属和矿物质紊乱。例如，硫胺素转运蛋白 1缺乏症、MEDNIK 综合征、乙酰辅酶A转运蛋白缺乏、超氧化物歧化酶铜伴侣缺乏或KCNJ10缺乏，以及线粒体能量障碍37% 代谢障碍，例如，酰基辅酶A脱氢酶9缺乏、细胞色素C氧化酶亚基6A1缺乏、线粒体DNA聚合酶γ催化亚基缺陷，TWINKLE线粒体DNA解旋酶缺陷、单链DNA结合蛋白1缺陷、OPA1缺陷、OPA3缺陷‑Costeff 综合征、线粒体tRNA(AA)缺陷等。
由于内耳或耳蜗后受累是IMD最常见的症状，因此IMD的鉴别诊断需要特定的探索来区分这些诊断。
69% 的患者患有未明确的听力损失—溶酶体贮积病（例如，酸性鞘磷脂酶缺乏症‑Niemann‑PickA型、β‑半乳糖基神经酰胺酶缺乏症‑克拉伯病、由于皂苷 A缺乏导致的克拉伯病样疾病、酸性鞘磷脂酶缺乏症、神经酰胺酶缺乏症、原发性神经表型‑法伯病、α‑神经氨酸酶缺乏症、β‑甘露糖苷酶缺乏症以及几乎所有粘多糖病，和50%的碳水化合物紊乱患者（例如，5‑磷酸核糖异构酶缺乏症）。这种区别可能有助于对听力损失进行更具体的诊断。
一些IMD与多种耳朵异常相关，但没有特异性。例如，43%的血脂紊乱是与先天性外耳异常（例如碱性神经酰胺酶3缺乏症、ZDHHC9棕榈酰转移酶缺乏症、磷脂酰肌醇4‑激酶2‑α型缺乏症、点状软骨发育不良2、隐性遗传‑Conradi‑Hünermann综合征或细胞色素P450氧化还原酶缺乏症‑Antley‑Bixler综合征）。
内耳或耳蜗后受累（43%）例如极长链脂肪酸延长酶1缺乏症、磷脂酰丝氨酸翻转酶缺乏症、1‑磷酸鞘氨醇裂解酶缺乏症、Smith‑Lemli‑Opitz综合征或ATP8B1缺乏症‑拜勒病）
未明确的听力损失（24%）例如，极长链脂肪酸延长酶5缺乏、豪猪棕榈酰转移酶缺乏‑Goltz综合征或UDP‑葡萄糖醛酸基转移酶A1缺乏。同样分散的关联观察到耳部受累的先天性糖基化障碍、碳水化合物障碍和杂环代谢障碍化合物。一些症状（例如，获得性外耳异常，中耳受累）与相对较少的IMD相关。总而言之，一些IMD与某些特定的耳朵受累有关，这可能对早期诊断有很大帮助。其他类型的IMD耳部受累的发生情况更为多变，这可能取决于IMD的披露方式和时间。这些发现强调了严格描述耳朵受累特征的必要性，并且根据具体的有针对性的生物学研究和仔细的家族史完成临床评估。
3、外耳、内耳蜗形状异常
耳镜检查：A正常右耳镜检查，可看到听小骨链。 B：中耳炎。 C：有渗出液的中耳炎
3.1 外耳异常
如果外耳异常（先天性或后天性），则在检查外耳后即可做出诊断。大多数畸形出生时就存在。例如，如果耳朵突出（先天性）异常，耳朵从头部侧面突出超过2厘米，与听力损失无关。花椰菜耳可能与影响软骨的疾病有关（例如硫酸盐转运蛋白缺乏）；通常，畸形影响儿童期或青春期的外耳。
3.2 中耳异常
最常见的病因是复发性急性中耳炎和伴有分泌物的中耳炎。急性中耳炎，耳镜检查异常，鼓膜鼓胀、红斑如果急性中耳炎反复发作且持续存在，耳部积液，听力可持续下降。耳镜检查可能会发现不透明的鼓膜或鼓膜后面可见的气液面膜。鼓膜呈黄色常描述，鼓膜可回缩。由于中耳异常（例如复发性媒体中耳炎或渗出性中耳炎）可能与粘多糖贮积症（MPS）等储存障碍有关。传导性听力损失80%的MPSII患者观察到复发性中耳炎，25%的患者患有MPSVI。
3.3.内耳或蜗后异常
对于感音神经性听力损失（SNHL），耳镜检查是正常的。损坏大多发生内耳（例如，丙酸血症）或可能有耳蜗后受累（例如，生物素酶缺乏引起的听神经脱髓鞘），如果由于内耳损伤而导致SNHL，言语可懂度与纯音测听发现的听力损失程度有关，听觉脑干反应表现出正常的潜伏期。
耳蜗后损伤（听觉神经脱髓鞘）导致的SNHL与语音识别阈值和单词较差有关，认可得分；听觉脑干反应表现异常长延迟。使用大脑的磁共振成像（MRI）消除肿瘤，如前庭神经鞘瘤并识别内耳异常。
耳鸣是一种主要发生在内耳或耳部的症状、耳蜗后受累。受IMD影响的患者听力损失并不罕见，而且各不相同从病例报告中描述的少数患者（例如庞贝病）到100%的患者（例如，β‑甘露糖苷沉积症或硫胺素反应性巨幼细胞性贫血）。
4、 诊断与鉴别诊断
纯音和语音测听用于识别传导性听力损失、混合性听力损失或SNHL，以及听力损失的程度。听力损失鼓室导抗测试用于评估中耳功能，如果鼓室导抗图平坦，则提示中耳炎积液。如果出现不对称SNHL或言语理解能力差，且与纯音阈值升高无关，则将使用大脑MRI来检测，消除耳蜗后受累（例如前庭神经鞘瘤）和内耳畸形，并评估听觉听觉障碍是否存在。
神经、客观听力测定（例如，镫骨反射测试、耳声发射、听性脑干反应）将包括在听力学评估中，特别是在建议患有听神经病变的情况下。
新生儿听力筛查可以使用客观测量（例如自动耳声发射和听觉脑干反应）来识别听力损失。听觉稳态反应等客观测量可用于确定无法进行主观测听的新生儿的听觉阈值。如果怀疑有听力损失，新生儿必须转诊至听力专家以明确诊断并评估听力损失的类型和程度。某些情况应提醒医生注意，如果与其他感觉障碍、具有相同症状的家族史、神经系统症状、畸形特征或肝功能衰竭相关，则可能存在IMD。
表1：
表2：
表1总结了有助于诊断各种所列 IMD 的生物学研究清单。一些研究（例如表1 第一列中的基本测试）由所有生物学实验室进行，结果在采样条件限制很少的情况下，可以在不到24小时内获得。其他探索，如代谢谱（例如，氨基酸、酰基肉碱、有机酸）由特定的代谢医生进行检测。获得结果可能需要更长的时间，因为测试不是自动化的（它们主要基于质谱法）并且可能需要特定的采样条件（例如禁食、避免使用某些药物等）。然而，在紧急情况下，需要在24‑48小时内得到结果。因此，这些概况是主要医院中心必须提供的标准代谢探索。重要的是，表1第2列中列出的其他代谢特征是由有限数量的实验室进行的，一些特定测试（表1第3列）也是如此，这些测试仅在高度合理的条件下才会进行（例如SAM和SAH、溶酶体酶等）。由于代谢测试可能需要很长时间，因此必须对有助于诊断的探索进行分级，并优先考虑可治疗的疾病。因此，耳鼻喉科专家和代谢专家之间的密切合作是必要的，根据听力损失症状重点关注特定疾病，从而在扩大诊断范围以将代谢探索作为第二步之前建立最合适的小组。有关更多详细信息，请参阅补充表2。需要仔细检查所有耳朵结构，并且与所有IMD一样，诊断方法应优先考虑可治疗的疾病。
5、 治疗
IMD患者听力损失的治疗包括对潜在病症的初步治疗，即酶替代疗法或口服补充辅酶或限制饮食疗法，这可能会提高预期寿命、生活质量并限制疾病进展。如果由于复发性中耳炎导致传导性听力损失，鼓膜切开术并插入管可以恢复正常阈值并发展口语，特别是对于3岁以下的儿童。
如果是SNHL，将首先建议使用助听器。如果助听器不够有效，可能会建议植入人工耳蜗以恢复听力。在任何与儿童时期语言发展迟缓相关的听力损失的情况下，言语治疗对于改善口语发展都是必要的。听力损失的治疗需要多学科方法，包括儿科医生、内科医生、耳鼻喉科医生、言语治疗师和听力学家。
原文参考：
David Bakhos, Hélène Blasco, John J. Galvin, Carlos R. Ferreira, Nenad Blau,
Clinical and biochemical footprints of inherited metabolic diseases. IX. Metabolic ear disease,
Molecular Genetics and Metabolism,
Volume 137, Issue 3,
2022,
Pages 223-229,
ISSN 1096-7192,
Abstract: Damages to the ear are very diverse and can depend on the type of inherited metabolic diseases (IMD). Indeed, IMDs can affect all parts of the auditory system, from the outer ear to the central auditory process. We have identified 219 IMDs associated with various types of ear involvement which we classified into five groups according to the lesion site of the auditory system: congenital external ear abnormalities, acquired external ear abnormalities, middle ear involvement, inner ear or retrocochlear involvement, and unspecified hearing loss. This represents the ninth issue in a series of educational summaries providing a comprehensive and updated list of metabolic differential diagnoses according to system involvement.
Keywords: Ear; Inborn errors of metabolism; Inherited metabolic diseases; Hearing loss; Tinnitus; Sensorineural hearing loss; Conductive hearing loss; External ear
马尔霍特拉、查维和彼得·库勒。2023.“线粒体听力损失 - 诊断和管理”。听力损失 - 诊断、管理和未来挑战 [工作标题]。英泰开放。doi：10.5772/intechopen.1002368。
往期合集：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
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